Cell: 揭示抑癌蛋白的抑癌新机制
2013/09/16
在我们的体内除了扩散性的恶性肿瘤还存在着一种非癌性肿瘤,如神经纤维瘤,它可压迫大脑及脊神经,造成听觉、视力丧失。而调节这一关键环节的就是人体内的NF2蛋白。一项最新研究发现,果蝇体内的NF2类似物merlin抑癌蛋白导致果蝇器官扩大,而该研究也为人类体内相似的致病机制找到了新的研究方向。

人体内肿瘤的形成受到诸多因素影响,无论是外界环境恶化、还是自身基因突变都会引起病变,而肿瘤的可怕之处不在于它的产生,而在于它无限的增殖并扩散到人体各个器官去侵蚀机体组织。除了恶性肿瘤外,人体内还有许多非癌性肿瘤,如神经纤维瘤,这种非癌性肿瘤会给大脑和脊髓神经造成压力, 导致听力、视觉或其他受神经影响的功能丧失。神经纤维瘤致病机制的关键环节即NF2蛋白,而在果蝇体内Merlin蛋白是人类NF2蛋白的相似物,有着相似的作用机制。最近一项来自霍普金斯大学的研究发现了Merlin蛋白与NF2蛋白的导致肿瘤扩大的关键机制。


神经纤维瘤

神经纤维瘤为常染色体显性遗传疾病,系外胚层和中胚层组织发生障碍所致。其特点是多系统、多器官受累而以中枢神经系统最为明显,可引起多种肿瘤如错构瘤、神经纤维瘤、脑膜瘤及胶质瘤等;多灶性是其最常见的病理特点。

神经纤维瘤病是显性遗传引起的一种神经外胚叶异常。软纤维瘤儿童发病,躯干及四肢近端为主多发性数毫米至数厘米的半球状或带蒂的肿瘤,柔软,皮色、粉红色或褐色,随年龄增多增大,成年发展较慢。象皮病样多发性神经纤维瘤的皮损常沿神经干分布,多发,为皮内及皮下软性结节、斑块。约10%患者产生恶变,特别是生长快、较大的损害,损害发展成神经纤维肉瘤。咖啡斑,常见于躯干,特别在腰背部,数公分大小的褐色斑片,卵形,境界清楚。少数患者口腔出现乳头状瘤,巨舌。近半数者智力发育不良,颅内肿瘤及癫痫发作。成年病情发展较快及皮损较大者因恶性变预后不良。

神经纤维瘤分为多发性神经纤维瘤和局部神经纤维(或神经纤维瘤)两种。多发性神经纤维瘤:肿瘤为多发性,多者达数百个,可在全身各处生长。大小不一,小的如豆粒,乳头大小,大的如鸡蛋,生长缓慢。大的多突出于体表,也可成片、成块的生长,使皮肤和皮下层肥厚、下垂。肿瘤柔软,无触痛,皮肤常有程度不一的色素沉着。此病大多自幼年已发生,可能有先天性因素,有的伴有智力迟钝,某些器官畸形。经常受压迫或摩擦的肿瘤,可能会发生恶性变,故妨碍较大的肿瘤可作切除。局部神经纤维瘤或神经鞘瘤,多数是单发,也可以是数个瘤体沿神经干生长,多见于腋窝,肘侧和颊部等处。瘤体开始时为硬结,逐渐增大,表面光滑,与皮肤不粘连,质地坚硬。当肿瘤挤压神经本身时,可产生自发痛、麻木、触痛、感觉过敏或迟钝等症状。这些改变的范围和该神经干支配区域一致。局部神经纤维瘤应施行手术切除。

Merlin蛋白作“红娘”

尽管研究人员已知Merlin能够影响另一种蛋白Hippo的功能,但对于这一关系的细节却并不清楚。新发现的研究人员说:“现在我们知道了Merlin和Hippo相互作用启动一连串事件控制许多组织生长的机制。获得这一认识具有重要的意义,因为这一连串事件发生异常不仅会影响生长和发育,它们还可以导致癌症和其他肿瘤。”

10年前,该研究小组就发现了Hippo基因,这一基因确保了果蝇身体的各个部分与它的总体大小相称。他们将它命名为Hippo是因为当缺失这一基因和它所编码的蛋白质时,会导致果蝇发育出异常大的器官。自那以后,他们一直在致力于了解Hippo和Hippo网络中的所有蛋白质。

在以往的研究中,其他一些人提出Merlin有可能是Hippo网络的一个组成部分,但却并不知道Merlin是如何进入到这一网络中的。这一新研究证实了Merlin发挥了红娘的作用,通过结合并招募Hippo的靶蛋白Warts到正确的细胞部位,帮助Hippo找到了它。

没有Merlin在附近,无活性的Warts将会在细胞的水样内部四处漂浮,而Hippo则会等在靠近细胞外膜的地方。同样定位在细胞外膜附近的Merlin通过联系Warts,让Warts最终也靠近外膜安排了它们会面,随后在那里Hippo开启了Warts。人类细胞实验验证了Merlin与Warts的人类相似物具有相同的关系。

研究者称Merlin的整体目的很简单但却非常重要:它确保了Warts靠近Hippo。没有Merlin,Hippo不能找到Warts,果蝇最终会形成扩大的器官。

在人体中,当Merlin的相似物NF2不能正常发挥功能时,会导致肿瘤形成,尤其是那些被归类为II型神经纤维瘤的肿瘤。这些非癌性的肿瘤会给大脑和脊髓中的神经造成压力,常常导致听力、视觉或其他受神经影响的功能丧失。
由于在果蝇和人体内Hippo网络中的蛋白功能相似,研究人员说他们的研究工作或有一天促成一些对于人类健康具有重要影响的新发现,不仅仅是针对II型神经纤维瘤还有其他类型的肿瘤。

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