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Nature丨施一公组揭示γ-分泌酶与底物识别的结构基础
BioArt/小白薯 · 2019/01/02
2018年12月31日,Nature杂志在线了来自施一公课题组题为Structural basis of Notch recognition by human γ-secretase的研究长文。
本文转载自“BioArt”。

目前的研究表明,阿尔兹海默症的标志性症状之一是患者大脑中有β-淀粉样蛋白沉淀(amyloid β-protein,Aβ),而β-淀粉样蛋白的产生来源于β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)的切割,然后切割产生的小肽聚集而成。在此切割过程中,最为关键的蛋白酶便是γ-分泌酶(γ-secretase)。

由于γ-分泌酶在阿尔兹海默症的发生中扮演着重要角色,很多药物研发直接将γ-分泌酶作为靶点,因此,获取其三维结构至关重要。但是由于γ-分泌酶是一个膜整合蛋白复合体(γ-分泌酶由四个跨膜蛋白亚基组成,分别为Presenilin(PS1)、Pen-2、Aph-1和Nicastrin),此前预测跨膜螺旋达到19个,其三维结构研究一直存在很多困难。从2006年开始,施一公教授团队将阿尔茨海默症的发病机理作为主要研究方向之一,主要为解析γ-分泌酶的高分辨率结构,揭示了突变体的致病机理。在过去十年里,该团队取得了一些列的重要突破(相关成果详见文末列表),并解析了人源γ-分泌酶高分辨率结构【1,2,3】,然而γ-分泌酶识别底物的分子机制并不清楚。

2018年12月31日,Nature杂志在线了来自施一公课题组题为Structural basis of Notch recognition by human γ-secretase的研究长文,报导了人源γ-分泌酶与其底物Notch片段复合物的冷冻电镜结构,分辨率达到了2.7Å。该结构为进一步了解γ-分泌酶作用β-淀粉样前体蛋白的机制提供了重要的参考信息。值得一提的是,该论文成为了2018年度中国生命科学领域的重量级收官之作。


Notch信号途径由Notch、Notch配体和一类DNA结合蛋白CSL等组成。Notch是跨膜蛋白,需要被γ-分泌酶切割后释放胞内区域入细胞核发挥转录调控作用【4】。

在这篇文章中,包含的Notch片段大概有100残基(human Notch fragment contains residues 1721–1820 )。由于达到了原子分辨率,该结构揭示了γ-分泌酶的关键亚基之一PS1先前未知的特征(编码PS1蛋白的基因中有200多个突变与早发性阿尔兹海默症病人相关,而PS1正是行使酶切功能的关键活性亚基。这些突变有可能导致PS1功能异常而引起阿尔兹海默症的发生),并阐明了γ-分泌酶对Notch识别的分子机制。


与Notch-100结合的人γ-分泌酶(PS1、Pen-2、Aph-1和Nicastrin)Cryo-EM结构

由底物结合诱导的在Notch和PS1之间的新型β-折叠,引发了γ-分泌酶的蛋白水解活性,是该文章最大的亮点所在。这些特征揭示了Notch识别的结构基础,并且对进一步理解γ-分泌酶对淀粉样蛋白前体蛋白的募集具有重要意义。

据悉,杨光辉、周瑞是本文的共同第一作者,施一公教授为本文通讯作者。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-018-0813-8

参考文献:

1、Lu, P., Bai, X. C., Ma, D., Xie, T., Yan, C., Sun, L., ... & Shi, Y. (2014). Three-dimensional structure of human γ-secretase. Nature, 512(7513), 166.

2、Sun, L., Zhao, L., Yang, G., Yan, C., Zhou, R., Zhou, X., ... & Shi, Y. (2015). Structural basis of human γ-secretase assembly. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(19), 6003-6008.

3、Bai, X. C., Yan, C., Yang, G., Lu, P., Ma, D., Sun, L., ... & Shi, Y. (2015). An atomic structure of human γ-secretase. Nature, 525(7568), 212.

4、Kopan, R. & Ilagan, M. X. The canonical Notch signaling pathway: unfolding the activation mechanism. Cell 137, 216–233 (2009).

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