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Cell揭密令人费解的细菌“自杀”行为
生物通 · 2019/02/20
导致结核病的细菌的基因组具有一种令人惊讶的特殊毒素-抗毒素系统:一旦毒素被激活,所有细菌细胞都会死亡,阻止疾病发展。

结核病(TB)是全球十大死因之一。2017年,全球有1000万人患结核病,130万人死亡。

导致结核病的细菌的基因组具有一种令人惊讶的特殊毒素-抗毒素系统:一旦毒素被激活,所有细菌细胞都会死亡,阻止疾病发展。近期EMBL领导的一个国际研究小组分析了这一关键系统,获得了这一分子细胞系统的第一个高分辨率细节结构,这将能为治疗包括结核病在内的多种疾病提供新见解。

这一研究成果公布在2月的Molecular Cell杂志上。

结核分枝杆菌的基因组有80个所谓的毒素-抗毒素(TA)系统,这是一组密切相关的基因,编码毒性蛋白和抗毒素(一种毒素中和解毒剂)。

当细菌正常生长时,抗毒素的存在会阻止毒素活性。但在缺乏营养等压力条件下,特殊的酶会迅速降解抗毒素分子,这可以激活细胞中的毒素蛋白,减缓细菌的生长,使它们能够在压力环境中生存。

研究人员发现这种特殊的TA系统具有令人惊讶的特殊作用——在没有抗毒素的情况下,毒素会杀死细菌。由于该系统具有治疗疾病的潜力,来自EMBL 图卢兹大学,以及伦敦Crick研究所的研究人员联合起来详细的研究了TA系统。

“我们的目的是查看TA系统的结构,进而尝试理解甚至操纵它,”负责该项目的EMBL科学家Annabel Parret说。

研究人员在八个月内解析了这一系统的高分辨率结构,揭示了一个大型紧凑系统,具有双环形状。“它看起来像一颗钻石,非常稳定,”Matthias Wilmanns说。这种结构类似于霍乱和白喉的毒素(在过去100年内有成千上万人死于这些流行病)。

对结构的了解帮助研究人员进一步分析了该系统的生物化学机理,他们通过跨学科方法,发现了TA系统的行动模式细节:当毒素从其解毒剂中解离时,它会被激活并开始降解称为NAD +分子的基本细胞代谢物。这种“自杀”活动最终导致所有细菌细胞死亡。为什么细菌有这样的自杀系统令人费解,但毫无疑问这可以被开发作为药物靶点。

“我们的合作者已经调控激活毒素来延长感染结核病小鼠的寿命,”Parret说,“如果我们发现可以破坏TA系统的分子,引发细胞死亡 ,那么对于结核病患者来说,这将是完美的药物。”

目前,这一团队正在筛选数千个小分子,看看他们是否具备这种能力。然而,TA系统的结构非常稳定,要找到一个可以打破它的入口点是一个十分艰巨的挑战。Wilmanns说:“但如果我们成功了,这可能成为治疗结核病和其他传染病的新方法。”

原文标题:

An NAD+ Phosphorylase Toxin Triggers Mycobacterium tuberculosis Cell Death

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