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意义深远!Cell:Sanger研究所揭示癌细胞的突变起源
2019/03/10
与APOBEC相似的特征是癌症的一种主要突变模式,在70%以上的癌症类型中都有发现。


癌细胞在细胞分裂过程中。图片来源:美国国立卫生研究院

我们知道,所有的癌症都是由DNA突变引起的,这些突变在基因组中形成“突变特征”的分子指纹。目前,已经发现了50多种不同的突变特征,其中许多是由外部因素造成的,例如紫外线照射或吸烟。另一些是由于细胞内部的因素,如DNA修复机制的失败。然而,许多突变特征的成因尚不清楚,这非常具有挑战性。

3月7日,发表在《Cell》杂志上的一项论文中,来自Wellcome Sanger研究所的研究人员和他们的合作者研究了1001种人类癌细胞系和577种人类癌症移植物的基因组序列,发现了在人类癌症中的一种主要突变模式,发生在癌细胞株的爆发中。但这些突变爆发的原因仍是未解之谜。


这一结果意义深远,让科学家能够直接在人类癌细胞中研究导致癌症发展的突变原因。进一步了解这些突变过程,可以帮助研究人员找到研究癌症预防和治疗的新途径。

具体来说,研究人员研究了1001个人类癌细胞系和577种人类癌症移植物的基因组序列,包括在癌症研究和治疗测试中应用最广泛的模型。他们使用了所有已知的突变信号,并对每个癌症模型中存在的特征进行了标注。这一研究让科学家们能够选择特定的细胞系,并研究癌细胞中每一种突变模式是如何随着时间而变化的。

他们发现,来自已知外部因素(如吸烟或紫外线)的突变特征不再在细胞系中产生时,而大多数与细胞内部因素相关的特征仍在以稳定的速度产生。然而,令人惊讶的是,他们发现,与DNA编辑蛋白APOBEC相关的两个常见突变特征,实际上在细胞系中会随着时间的推移开启和关闭,他们将这种现象称为“偶发性突变(episodic mutagenesis)”。

APOBEC DNA编辑酶是先天免疫系统的一部分,通过引起HIV等病毒的突变保护我们免受感染,从而在病毒基因组中留下APOBEC突变特征。与APOBEC相似的特征是癌症的一种主要突变模式,在70%以上的癌症类型中都有发现。对此,有一种理论认为,病毒或炎症可以激活酶来改变人类基因组。然而,细胞系不受炎症的影响,也没有发现病毒,这表明这与其他因素有关。

论文的第一作者、来自Wellcome Sanger研究所的Mia Petljak博士说:“人类DNA中的突变特征代表了过去发生的突变过程的痕迹。在对细胞系随时间变化的突变特征进行的第一次系统研究中,我们发现,以前与APOBEC酶相关的特征是唯一的突变,这些突变是突然发生的。随着时间的推移,不断产生与APOBEC相关和其他特征的细胞系现在为我们和其他研究小组提供了一套强大的工具来研究人类癌症的根源——突变的起源。”

来自Wellcome Sanger研究所的作者Peter Campbell博士说:“通过对1000多个公开可用的癌细胞株进行变异特征信息的注释,我们为研究这些特征背后的生物学机制提供了有史以来最大的资源。现在,研究人员将能够选择正确的细胞系进行研究,并系统地敲除单个基因,以研究随着时间的推移,这将如何影响任何突变特征的产生。”

英国癌症研究中心的发现研究主任David Scott博士说:“这个国际团队已经建立了一个巨大的基因库,其中包含了支持癌症的基因密码。科学家随时都可以利用这些基因信息从基因库中‘检出’癌细胞,来研究这些疾病的具体病因。癌症是一个全球性的问题,需要一个全球性的解决方案。”

Wellcome Sanger研究所的首席作者Mike Stratton教授说:“人类癌症细胞株具有导致癌症的突变过程的特征。我们研究这些特征的成因将有助于更好地理解癌症的起源。如果我们能确定是什么触发了这些突变过程,就有可能避免或限制这它,从而有助于预防癌症。

参考资料

Major mutation pattern in cancer occurs in bursts

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