颠覆教科书!Nature:免疫细胞能“入侵”衰老大脑,阻止新神经元生长
2019/07/05
美国斯坦福大学的研究人员发现,免疫细胞能够突破血脑屏障进入大脑,破坏新神经细胞形成。

关于神经元能不能再生的问题,《Nature》杂志一直是这些研究交战的“阵地”。去年三月的时候《Nature》杂志上发表的一篇研究表示成年后神经元就“停产”了。转眼到了今年三月该结论就被翻盘,《Nature Medicine》杂志甩出明确证据证明即便早已过了中年,大脑依然有能力生产出新的神经细胞。但是成年后,神经元的新生数量会随着年龄的增长而下降。

科学是在争论中前进的,所以《Nature》杂志隔了三个月就又祭出一篇“神文”:新神经元产生能力之所以随年龄增长而下降,是因为免疫细胞突破血脑屏障进入大脑,干扰神经干细胞的增殖!


https://doi.org/10.1038/s41586-019-1362-5

教条之墙的裂缝

众所周知,免疫细胞在血管中活动并不与神经细胞直接接触,毕竟有血脑屏障隔着。但是在该项研究中,研究者发现被称为杀伤性T细胞的免疫细胞能渗透到老年小鼠(28-29月龄)新生神经元的“生产”基地——侧脑室脑下区(SVZ).

“根据教科书上的知识,免疫细胞不容易进入健康的大脑,这在很大程度上是正确的,”该研究的高级作者、遗传学教授Anne Brunet说,“但我们已经证明,它们不仅能进入健康老化的大脑,甚至还能到达大脑中产生新神经元的部分。”

而且,这一发现也在人类大脑中得到证实。

杀伤性T细胞入侵的“洞口”

杀伤性T细胞是如何入侵大脑的?如果找到其入侵的“洞口”,是否就可以通过阻止其入侵来阻止甚至逆转大脑功能的退化?

为此,研究人员从3个月大的健康小鼠(年轻小鼠)和28-29月大的小鼠(老年小鼠)的SVZ区域提取了14685个细胞,并通过单细胞RNA序列分析发现,老年小鼠大脑中激活的神经干细胞和神经前体细胞的数量显著减少,而杀伤性T细胞显著增多,其数量几乎是年轻小鼠(3月龄)的16倍。

与此同时,研究人员对两种小鼠大脑的SVZ区域分析显示,老年小鼠大脑的这些杀伤性T细胞紧粘神经干细胞。正如了中国古话“无事献殷勤,非奸即盗”所云,这些杀伤性T细胞可能没安什么好心。

研究人员通过对这些杀伤性T细胞和同一脑区安分守己待在血管中的普通杀伤性T细胞对比发现,这些杀伤性T细胞能够释放干扰素γ作为一种信号分子。而且,单细胞转录组数据显示,杀伤性T细胞紧粘着的神经干细胞部分表现出高表达干扰素γ受体以及响应干扰素信号通路的相关基因,并且这些神经干细胞在体内的增殖能力比对干扰素γ响应低的神经干细胞显著降低。

正常情况下,干扰素γ是杀伤性T细胞识别抗原后产生的。这时候,干扰素γ在大脑中出现本身就很不寻常了,而且还降低了神经干细胞的增殖能力。所以这就是干扰素γ的目的?

带着这样的问题,研究人员把普通杀伤性T细胞导入年轻小鼠脑中。结果发现,随着对干扰素响应的增强,年轻小鼠表现的和老年小鼠一样——神经干细胞增殖能力减弱。体外共培养实验显示,神经干细胞对干扰素响应强的时候增殖能力减弱。

所以实锤了,是干扰素在捣鬼,但是刚刚也说了干扰素γ是在杀伤性T细胞和抗原识别后产生的,那么这个抗原在哪儿呢?

抗原在哪儿? 还在找

我们知道,杀伤性T细胞的工作是在体内漫游,探测细胞表面,寻找病原体存在的生化迹象,或细胞正在或已经癌变的可能性。这种能说明问题的生化特征被称为抗原。人体中数百亿的杀伤性T细胞能够通过自身表面的受体识别大量抗原。这是因为每一个未暴露的杀伤性T细胞都有自己独特的受体形状。

当杀伤性T细胞暴露于适合其独特形状受体的陌生抗原时,它会经历多次连续的复制,最终形成大量共享同一受体的“战斗细胞”,并且这些细胞随时准备摧毁任何带有攻击性抗原的细胞。这个过程称为克隆扩增。

在老年小鼠脑中发现的杀伤性T细胞经历了克隆扩增,这表明它们可能暴露于触发抗原的环境中。但是,这些杀伤性T细胞上的受体与在老年小鼠血液中发现的受体不同。这表明,脑中的杀伤性T细胞不仅通过被动扩散穿过被破坏的血脑屏障,而且可能对不同的、基于大脑的抗原做出反应。

Brunet的小组现在正试图确定这些抗原是什么。她说:“它们可能对衰老大脑中新神经元产生的破坏负有一定责任。”

结语

总的来说,该项研究刷新了我们对免疫细胞的认识。但是万事总有两面性,或许今后针对入侵的免疫细胞能够阻止甚至逆转大脑功能的退化呢?这些都让我们对科学研究充满期待。

参考资料:

[1] Immune cells invade aging brains, disrupt new nerve cell formation

[2] Rogue immune cells can infiltrate old brains

[3] Single-cell analysis reveals T cell infiltration in old neurogenic niches

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