Nature子刊:发现去泛素化酶OTUD3的新功能
北京义翘神州 · 52分钟前
蛋白质泛素化修饰在其翻译后修饰中具有重要作用,可以通过调控蛋白或抑制蛋白的稳定性与活性,影响细胞的生长与发展。

蛋白质泛素化修饰在其翻译后修饰中具有重要作用,可以通过调控蛋白或抑制蛋白的稳定性与活性,影响细胞的生长与发展。在癌症研究中,发现蛋白质泛素化能够通过调节某些关键蛋白的稳定性或活性,参与多种癌症的发病机制。蛋白质通过泛素连接酶(E3)实现泛素化修饰,通过去泛素化没(DUB)实现逆转。

近期的研究发现OTUD3能够直接与PTEN蛋白相互作用并稳定PTEN,从而拮抗PI3K/AKT信号通路,抑制乳腺癌的发生发展。在本次研究中,构建OTUD3基因敲除小鼠,并与自发性乳腺癌小鼠和诱导性非小细胞肺癌(NSCLC)杂交,发现OTUD3缺失导致乳腺癌易感性增加,而NSCLC降低。通过对组织进行IHC免疫检测,发现在人乳腺癌、肝细胞癌、结肠癌和宫颈癌中,OTUD3的表达水平降低,同时PTEN降低,同样抑制肿瘤细胞增殖与转移的作用。但是在人肺癌中却是出现了令人意外的结果,OTUD3的表达升高,促进了肺癌的发生发展。


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为了解释OUTD3促进肺癌的分子机制,研究人员对OTUD3相互作用的伴侣蛋白进行了研究,发现GRP78与OTUD3之间有直接的相互作用。GRP78是HSP70家族的重要成员之一,调控内质网的稳态,发挥折叠和运输蛋白的作用,并且能够促进肿瘤的增殖、转移及抑制凋亡,与肿瘤的耐药性密切相关。

在OTUD3过表达的细胞中去除内源性GRP78,可以抑制OTUD3诱导的细胞生长和迁移,在异种移植实验中GRP78缺失能够抑制肿瘤的发展,结果表明OTUD3通过调节GRP78促进了肿瘤的生长和转移。本研究首次鉴定出OTUD3是GRP78的去泛素化酶,在体内外导致肺癌细胞生长和肿瘤发生。

总之,本研究通过系统深入的研究,利用OTUD3基因敲除小鼠揭示了OTUD3在不同肿瘤中的生物学功能。通过对不同癌症组织的免疫检测,确定泛素化酶OTUD3在肺癌中非但不能抑制肿瘤,反而发挥促癌功能,与其他癌症存在差异。

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