噬菌体:可对抗超级耐药菌的病毒“王者归来”
bioworld · 5小时前
最近,The Verge刊发一篇有关噬菌体的长报道《THESE SUPERBUG-FIGHTING VIRUSES ARE MAKING A COMEBACK》。文章讨论了数个受益于“噬菌体疗法”的临床案例,梳理了目前噬菌体的应用、前景和挑战。

本文转载自“BioWorld”。

编者注

噬菌体,早在青霉素被发现之前,就已经进入了人类的视野。

如果你清楚青霉素(广谱抗生素)在医学史的地位,就明白这种只能定向杀死一种细菌的东西在当时有多不受欢迎。

败也萧何成也萧何。由于人类疯狂使用抗生素,超级耐药菌问题也变得日益严重。“细菌”进化了,一些耐药菌甚至对目前所有的抗生素没有反应。人们开始死于“普通”的伤口感染,医学界对此束手无策。

现在,噬菌体似乎正回到故事的中心。

最近,The Verge刊发一篇有关噬菌体的长报道《THESE SUPERBUG-FIGHTING VIRUSES ARE MAKING A COMEBACK》。文章讨论了数个受益于“噬菌体疗法”的临床案例,梳理了目前噬菌体的应用、前景和挑战。

“超级耐药菌”是我们自己设计的医学怪物。

由于抗生素的滥用,对付“超级耐药菌”需要新的武器。在这场战斗中,一种名为“噬菌体”的病毒,因其吞噬细菌的特性,成为一项备受瞩目的武器。

在以往的案例中,“噬菌体疗法”曾成功治愈了一名伦敦的囊性纤维化患者,和一名在度假中感染了超级耐药菌的心理学家。

这是噬菌体疗法最引人注目的时刻。自它问世一个多世纪以来,研究人员希望它不仅能对抗耐药菌,还能成为一种工具,比如在体内输送抗癌药物,或者“吃掉细菌”,让食物更安全。

就在几十年前,噬菌体几乎已经被西方的医疗工作者遗忘——但东方的医生却仍然使用这种疗法。20世纪90年代,乔治亚州的研究员 Sulakvelidze在马里兰大学的一次研究中深刻感受到了这种差别:

他的导师刚刚失去了一名因耐药菌感染而死亡的患者。当Sulakvelidze问“为什么噬菌体不起作用”时,他的导师甚至不知道他在说什么。

“那是我生命中真正受到打击的时刻之一”,Sulakvelidze在电话中说,“某人的父亲、兄弟、丈夫、朋友刚刚在世界上最发达的国家去世……而他死于一种可能在格鲁吉亚就能治好的简单感染”。

不过,三十年后,一位叫Thomas Patterson的人就活了下来。

他是加州大学圣地亚哥分校的一名心理学家,在埃及旅行中犯了恶性胃病。当病情转危为安,血样调查显示,他感染了鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)。


电子显微镜下的鲍曼不动杆菌。图源:CDC

鲍曼不动杆菌是一种因在伊拉克冲突中扩散,而被昵称为“伊拉克细菌”的超级耐药菌,对抗生素有抵抗力。

他的妻子Steffanie Strathdee是名流行病学家,她开始不顾一切地潜入医学研究。在发现有关噬菌体疗法的论文后,Steffanie立即打电话给世界各地的其他医生,挽救了丈夫的生命。

伦敦的Isabelle Carnell也活了下来。

她是一名囊性纤维化患者,在双肺移植术后出现另一种超级细菌——脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)的感染。匹兹堡大学的Graham Hatfull团队对她开展噬菌体治疗。这是第一次使用基因改造的噬菌体进行治疗,也是人类第一次使用噬菌体来抵御分枝杆菌属感染。六个月内,感染被击退了。


点击上图,查看知几未来研究院对这个案例的报道

2010年,德州农工大学开设了噬菌体技术中心;一年后,美国海军医学研究中心开始认真研究噬菌体;2018年,受Patterson康复的启发,Strathdee跟丈夫合著了一本回忆录《The Perfect Predator》(完美的捕食者)。在加州大学圣地亚哥分校成立了创新噬菌体应用和治疗中心(iPath)后,Strathdee成了iPath的联合主管。

Strathdee认为,噬菌体疗法面临的最大障碍,是它在青霉素之前就不幸被发现——广谱抗生素以其“焦土化”的作战能力,可一次性消灭大量不同细菌,而噬菌体一次却只能攻击一种特定的细菌,大家普遍认为它能力有限。

但是,曾经让噬菌体看起来不那么受欢迎的特异性,现在成为了它们最大的吸引力。由于过度使用抗生素,人类在进化的军备竞赛中无意留下了最强大、最具耐药性的细菌。而噬菌体现在是对付超级细菌的潜在有效武器。

Hatfull说,噬菌体可能已经与细菌斗争了30亿年的时间,和细菌一样,它的诞生比我们今天看到的大多数生命形式都要早。

在科普绘本里,它们看起来像蜘蛛和注射器的结合:一个瘦小的身体,上面有一个“头”;最后是一个凸起物,用来把它们的遗传物质注射到细菌中。病毒在被劫持的宿主体内复制,最终在细菌逃逸时将其摧毁——这个过程被称为“裂解循环”。这些猎杀细菌的噬菌体,被称为“裂解噬菌体”(lytic phages):


当作为噬菌体混合物工作时,裂解噬菌体可以瞄准并消灭超级细菌。当细菌开始抵抗噬菌体时,生物学家可以通过基因改造使噬菌体更好地攻击细菌。

噬菌体甚至可以与抗生素协同工作,各自从两侧施加进化压力。而细菌必须“选择”对哪种威胁进化出更强的抵抗力,这样它们自然更容易受到另一种治疗方法的影响。

“我们现在对这种协同作用还不够了解”,Strathdee说,但进一步的研究可以揭示哪些噬菌体对抗生素最有效,开辟了新的治疗方法。“我们很多人认为噬菌体永远不会取代抗生素,而是成为抗生素的附属物”。

格鲁吉亚的Eliava研究所所长Mzia Kutateladze很高兴看到噬菌体疗法也在西方获得了关注和研究资源。

“真的很自豪地说,不仅是格鲁吉亚人,我们还有许多找上门来的国际病人。即使面对让人绝望的慢性感染,我们也有非常好的结果。”


Eliava研究所的噬菌体、微生物学和病毒学研究人员。图源:SHLAMOV / AFP

定制杀菌剂:虽有希望,但噬菌体疗法也有缺点

“特异性是一把双刃剑”, Graham Hatfull说。它有利于对付超级细菌,避免副作用,但这种精确性是有代价的:一个噬菌体在一个病人体内对一种超级细菌株有效,它就可能对另一种细菌株无效。

诊断正确的病原体变得至关重要。因为根据上面的说法,如果噬菌体并未靶向真正的病原菌,治疗就是无效的。

Strathdee认为,一个大型开源噬菌体库,对噬菌体疗法的奏效非常关键。科学家和医生可以使用这个库来匹配噬菌体和细菌,确保更快的治疗。

有了足够的细菌和噬菌体的基因组信息,以及足够大的训练设备,我们就有可能进行机器学习——在Hatfull的设想中,我们可以对病原体进行排序,将基因组插入到算法中,进而得知哪些噬菌体混合在一起时疗效最佳。


装有噬菌体的培养皿。图源:Hauke-Christian Dittrich

布鲁塞尔阿斯特里德皇后军事医院的研究员Jean-Paul Pirnay进一步阐述了这一观点。Pirnay相信,他们正在研究的合成天然噬菌体可能有助于缓解特异性问题:

一个定制自然噬菌体的系统,意味着针对特定病原体进行噬菌体的快速裁剪,这将消除大量噬菌体的储存费用。Pirnay设想的是一种真正“定制的病毒”——在人工智能的帮助下,被设计成一类无限有效的工具。

入局的还有医药公司的大量资金——因为转基因噬菌体可以获得专利。强生公司与北卡罗来纳州的一家名为“Locus Biosciences”的公司建立了价值数亿美元的合作伙伴关系,该公司专门利用精品噬菌体(boutique phages)将CRISPR-Cas3注入细菌。

*CRISPR-Cas3常被比作“吃豆人”:一旦进入细菌体内,它就会像许多蓝色幽灵一样撕碎细菌的DNA,消灭细菌。

转基因噬菌体,或许也是一种解决特异性的办法。既然裂解噬菌体只能杀死一种细菌,那我们就编程它,扩大它的“有效杀戮剖面”——Locus公司已经可以做到这一点。

利用噬菌体作为生物靶向注射器也是有潜力的。“理论上,你可以通过运输所有类型的酶,来做各种不同的事情”,Locus的高级副总裁Joseph Nixon说。他认为噬菌体也可以被用来精确定位癌症靶点,甚至是中枢神经系统靶点。


医生正在准备一种噬菌体溶液。图源:ROMAIN LAFABREGUE / AFP

食品、兽医、妇科……噬菌体的其他用途

关于导师病人悄然死亡的记忆留在了苏拉克维利兹。Sulakvelidze在巴尔的摩创建了一家名为Intralytix的公司,现在,它以噬菌体在食品安全方面的应用而闻名。

噬菌体不仅可以消灭那些通过食物传播的病原体,它也可以被喷到食物上,作为一种安全保护的方法。虽然成本略高,但它对食物的磨损更小,也比其他非化学保护方法(如辐照、高压巴氏杀菌)便宜得多。

除此之外,噬菌体也有兽医领域的应用。针对性的噬菌体疗法,可以消除动物食品供应链中抗生素的过度使用。

据Intralytix公司,噬菌体在环境卫生和益生菌方面都有应用——杀死有害物质,保存好物质。该公司最近宣布了与辉凌制药和Eliava基金会(一个研究生殖和妇女健康的格鲁吉亚非营利组织)的合作。

Sulakvelidze在致The Verge的一封电子邮件中写道,研究人员认为噬菌体可以帮助治疗细菌性阴道炎,以及治疗妊娠相关疾病。再次强调,噬菌体的特异性是关键:它们可以攻击“坏”细菌,而不破坏人体生态系统。

细菌猎手的障碍

我们在上面提到的噬菌体应用——从跟踪耐药菌、转基因噬菌体的研究和应用,以及它们在农业和非处方药上的应用——现在都在进行当中,随着耐药菌问题日益严重,它们的作用也很可能会继续凸显。

尽管听起来都很有希望,但噬菌体研究面临着真正的挑战。

我们正在进入一场早已开始的“军备竞赛”。比如,最近科学家们在细菌中发现了一种CRISPR-Cas的防御系统,它可以抢走噬菌体在复制过程中所需的“机器”。而这只是我们在继续对抗耐药菌时无疑会遇到的、众多巧妙防御系统之一。噬菌体治疗需要找到克服这类细菌防御的方法。

当前的许多研究也缺乏噬菌体的基本知识,糟糕的临床试验正在妨碍这一领域的前景。“使用噬菌体的人应该知道如何使用它们,需要什么噬菌体,以及它们一般如何工作”,Kutateladze说。

然而,最大的挑战可能是“认知”层面的——但这正在迅速改变。

Strathdee受邀在美国传染病学会年会上分享她和她丈夫的故事。这场演讲被安排在一个星期天会议的结尾,这个时间点,通常许多人都回家了,但上百人挤满房间来听这个令人痛心的故事。Strathdee说,许多观众表达了对噬菌体的兴趣。

“我们正背水一战,也感到前所未有的兴奋”,Strathdee说。超级细菌威胁着整个世界,而我们干扰了人类、病毒和细菌之间微妙的平衡。

“在我丈夫这个病例中,全世界的陌生人都纷纷捐出噬菌体来治疗他。但如果我们能让一个人受益,我们也应该让全世界的人受益”。

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